Particules de cryogel adhésives pour combler les défauts tissulaires confinés et irréguliers

May 15, 2023

Military Medical Research volume 10, Article number: 15 (2023) Citer cet article

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La reconstruction des tissus endommagés nécessite à la fois une hémostase de surface et un pontage tissulaire. Les tissus présentant des dommages résultant d'un traumatisme physique ou de traitements chirurgicaux peuvent avoir des topographies de surface arbitraires, ce qui rend difficile le pontage tissulaire.

Cette étude propose un adhésif tissulaire sous forme de particules de cryogel adhésif (ACP) à base de chitosane, d'acide acrylique, de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide (EDC) et de N-hydroxysuccinimide (NHS). Les performances d'adhérence ont été examinées par le test de pelage à 180 degrés sur une collection de tissus comprenant le cœur, l'intestin, le foie, les muscles et l'estomac de porc. La cytotoxicité des ACP a été évaluée par la prolifération cellulaire des cellules hépatiques normales humaines (LO2) et des cellules épithéliales intestinales humaines (Caco-2). Le degré d'inflammation et de biodégradabilité a été examiné dans des modèles de rat sous-cutané dorsal. La capacité des ACP à combler les défauts tissulaires irréguliers a été évaluée en utilisant le cœur, le foie et les reins porcins comme modèles ex vivo. De plus, un modèle de réparation de rupture hépatique chez le rat et une anastomose intestinale chez le lapin ont été établis pour vérifier l'efficacité, la biocompatibilité et l'applicabilité en chirurgie clinique.

Les ACP sont applicables aux défauts tissulaires confinés et irréguliers, tels que les rainures profondes en chevrons dans les organes du parenchyme et les sections annulaires dans les organes caverneux. Les ACP ont formé une adhérence solide entre les tissus [(670,9 ± 50,1) J/m2 pour le cœur, (607,6 ± 30,0) J/m2 pour l'intestin, (473,7 ± 37,0) J/m2 pour le foie, (186,1 ± 13,3) J/ m2 pour le muscle, et (579,3 ± 32,3) J/m2 pour l'estomac]. Les ACP ont montré une cytocompatibilité considérable dans une étude in vitro, avec un niveau élevé de viabilité cellulaire pendant 3 jours [(98,8 ± 1,2) % pour LO2 et (98,3 ± 1,6) % pour Caco-2]. Il a une réparation de l'inflammation comparable dans un foie de rat rompu (P = 0,58 par rapport à la fermeture de la suture), de même avec l'anastomose intestinale chez le lapin (P = 0,40 par rapport à l'anastomose par suture). De plus, l'anastomose intestinale basée sur les ACP (moins de 30 s) était remarquablement plus rapide que le processus de suture conventionnel (plus de 10 min). Lorsque les ACP se dégradent après la chirurgie, les tissus guérissent à travers l'interface d'adhérence.

Les ACP sont prometteurs comme adhésif pour les opérations cliniques et le sauvetage sur le champ de bataille, avec la capacité de combler rapidement les défauts tissulaires irréguliers.

Dans la pratique thérapeutique, les chirurgiens pratiquent généralement des sutures conventionnelles pour reconstruire les tissus lésés, qui sont automatiquement détruits en fragments avec des défauts confinés et irréguliers. Par exemple, un traumatisme violent peut fracturer des membres et des organes, entraînant des plaies avec des rainures profondes et étroites [1,2,3,4]. Les vaisseaux sanguins et les voies intestinales peuvent être sectionnés pendant la chirurgie, entraînant des sections annulaires irrégulières [5, 6, 7, 8]. La reconstruction des tissus nécessite une hémostase de surface et un pontage des tissus séparés. Cependant, le pontage des tissus confinés avec des surfaces irrégulières est difficile. La suture a été la méthode la plus répandue pour ponter les tissus, mais la procédure peut être extrêmement longue pour les tissus de forme irrégulière [9] et présente un taux élevé de fuites aux interfaces ou à travers les trous d'épingle [10, 11].

Les adhésifs sont une voie prometteuse pour ponter les tissus [12]. Plusieurs adhésifs tissulaires, y compris le cyanoacrylate, la fibrine, les colles de polyéthylène glycol, les nanoparticules, les adhésifs bioinspirés et les hydrogels ont été utilisés. Cependant, plusieurs inconvénients ont été mis en évidence tels que le manque de biocompatibilité (ex. cyanoacrylate [13,14,15]) et une faible adhésion aux tissus (ex. fibrine [16,17,18], polyéthylène glycol [19, 20], nanoparticules [21], et adhésifs bioinspirés [22]). En revanche, les hydrogels adhésifs ont une excellente biocompatibilité et présentent une adhérence robuste aux tissus, une libération contrôlée de médicament et des capacités de gestion des plaies [23,24,25,26]. Cependant, les hydrogels préfabriqués ont une applicabilité limitée pour les défauts tissulaires confinés et irréguliers [27, 28]. Même si les bandes d'hydrogel sont capables d'adhérer aux surfaces des tissus avec des adhérences ultra-fortes et tolérantes aux défauts [29], les fuites capillaires internes ne peuvent pas être empêchées car les bandes sont appliquées à l'extérieur des défauts. Pour le cas des précurseurs d'hydrogel appliqués directement sur des défauts tissulaires arbitraires, les hydrogels résultants sont toujours faibles et le processus de gélification peut nécessiter des stimuli externes (par exemple, exposition aux ultraviolets [30], chauffage [31, 32] et changement de pH [27] ), qui ne sont pas applicables aux interfaces tissu-tissu. Bien que les adhésifs tissulaires à base de pâtes et de particules sèches possèdent des avantages dans l'application aux défauts tissulaires confinés et irréguliers [33, 34, 35, 36, 37, 38], les agents non dégradables ainsi que ces hydrogels seraient retenus dans les tissus en tant qu'obstacles à l'échange de matière. et la cicatrisation des tissus à travers les interfaces. Un rapport récent a montré un coacervat capable de s'adapter à des sites cibles irréguliers [39], mais il a fallu beaucoup de temps (environ 10 min) pour se convertir en hydrogel et le manque de biodégradabilité limite son application entre la surface tissu-tissu. En général, un adhésif tissulaire idéal doit répondre à trois exigences : 1) les adhésifs doivent pouvoir adhérer aux interfaces des défauts tissulaires confinés et irréguliers [6, 7] ; 2) l'adhérence interfaciale doit se former rapidement et être suffisamment forte pour résister aux charges mécaniques imposées [40] ; 3) les adhésifs réservés doivent être biocompatibles et biodégradables afin de ne pas gêner l'échange de matière et la cicatrisation des tissus [12].

Pour combler les défauts tissulaires confinés et irréguliers, nous avons conçu et synthétisé les particules de cryogel adhésif (ACP), qui étaient différentes des adhésifs précédents dans la préparation et l'application. En préparation, les ACP ont été synthétisés par le processus de lyophilisation et de broyage d'un hydrogel. Les adhésifs résultants étaient de type particulaire, distincts de la plupart des autres adhésifs tels que les rubans, les colles et les précurseurs en termes de morphologie. Les ACP pourraient être obtenus via une stratégie de synthèse rapide, douce et rentable, car les chaînes d'acide polyacrylique sont liées aux chaînes de chitosan par le 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide (EDC)/N-hydroxysuccinimide ( NHS), plutôt que d'utiliser le coûteux polymère biologique prétraité. En application, les ACP diffèrent des autres adhésifs par leur capacité à être appliqués non seulement sur des surfaces tissulaires mais également sur des interfaces tissu-tissu. Les ACP ont servi d'agrafes qui relient les tissus point par point. Les ACP de taille micro peuvent facilement être appliqués sur des surfaces tissulaires de forme irrégulière et former des adhérences. Les particules ont été fabriquées pour être poreuses, afin qu'elles puissent absorber rapidement l'eau résiduelle des tissus, devenant des hydrogels adhésifs sans stimulation. Les hydrogels adhésifs contiennent des groupes fonctionnels formant une adhérence instantanée et forte aux surfaces des tissus. Par conséquent, les ACP ont été utilisés pour relier les tissus dans les 10 s avec des énergies d'adhérence interfaciale comparables à l'énergie de fracture des tissus. La biocompatibilité et la biodégradabilité en culture cellulaire et en implantation sous-cutanée dorsale ont également été validées. Cette étude démontre que l'application des ACP sur divers tissus détruits in vivo et ex vivo est réalisable. Les ACP avec adaptation à des surfaces tissulaires arbitraires présentent instantanément de fortes adhérences et ont une excellente biocompatibilité. Ils sont prometteurs comme adhésifs pour ponter les tissus dans de nombreuses chirurgies cliniques.

Toutes les études sur les animaux ont été approuvées par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) de l'Université du Zhejiang (#ZJU20220181) et les soins postopératoires ont été supervisés par le personnel du Centre d'expérimentation animale de l'hôpital Sir Run-Run Shaw de l'Université du Zhejiang.

Pour préparer l'hydrogel adhésif, acide acrylique (AAc, Aladdin), chitosane (MW = 30 000, Macklin), acide α-cétoglutarique (α-céto, Sigma-Aldrich), NHS (Macklin) et EDC (Yuanye Bio-Technology) ont été utilisées. Une solution saline a été utilisée pour purifier l'hydrogel mentionné ci-dessus et pour éliminer l'AAc n'ayant pas réagi. De l'azote liquide a été utilisé pour lyophiliser les hydrogels préparés produisant des ACP. Au cours du test de biodégradation in vitro, la solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS, sans calcium ni magnésium, Gibco), le lysozyme (Sigma-Aldrich) et la pancréatine (Solarbio) ont été utilisés. Dans le test de pelage à 180 degrés, l'acrylamide (AAm, Aladdin), le N, N'-méthylènebisacrylamide (MBAA, Sigma-Aldrich) et l'acide α-cétoglutarique (α-céto, Sigma-Aldrich) ont été utilisés pour préparer un hydrogel résistant. . De plus, la couche de support rigide appliquée pour les tissus et l'hydrogel résistant était constituée de films de poly (méthacrylate de méthyle) (70 μm d'épaisseur, Anyuan Tech) et de colle instantanée (PR100, 3 M).

Pour préparer l'adhésif, 0,02 g de chitosane, 0,01 g d'EDC et 0,004 g de NHS ont été ajoutés à 5 ml d'eau désionisée, puis agités. 1 ml d'AAc a été ajouté goutte à goutte dans le mélange, et le chitosane s'est complètement dissous. Lorsque le liquide de suspension a été transformé en une solution, 100 μl de solution α-céto (0,1 mol/L dans de l'eau déminéralisée) ont été ajoutés au précurseur en tant qu'initiateur. Après démoussage par ultrasons, la solution préparée a été transférée dans une seringue et utilisée comme moule dans des conditions anaérobies. La seringue a ensuite été exposée à un rayonnement ultraviolet (UV) (365 nm, puissance 500 mJ/cm2) pendant 60 min. L'hydrogel a été retiré de la seringue et immergé dans 250 ml de solution saline pendant 72 h. Les solutions salines ont été rafraîchies quotidiennement pour éliminer le monomère acrylique résiduel (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S1a, b).

Pour la préparation des ACP, le bloc d'hydrogel adhésif purifié a été immergé dans de l'azote liquide et complètement congelé. L'hydrogel congelé a ensuite été broyé pendant 30 s pour obtenir une poudre d'hydrogel congelé. La poudre a été lyophilisée pendant 72 h. Les ACP ont été scellés dans un sac en papier d'aluminium et stockés dans une boîte sèche avec des déshydratants avant utilisation (fichier supplémentaire 1 : Fig. S1c, d).

Sauf indication contraire, tous les tissus et échantillons d'hydrogel ont été lavés avec du PBS avant de plonger dans les ACP, puis pressés pendant 10 s (avec une pression de 6,25 kPa appliquée en poids). Tous les échantillons destinés aux essais mécaniques ont été découpés en morceaux de 2 cm de largeur et 8 cm de longueur. L'épaisseur des échantillons variait entre 2 et 5 mm selon la morphologie géométrique des tissus. Un test de pelage à 180 degrés standard (5465, Instron) a mesuré la ténacité interfaciale à une vitesse de pelage constante de 100 mm/min. Sur la courbe représentative force-déplacement, la force a augmenté et atteint un plateau montrant que l'échantillon collé est pelé dans un état stable (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S2). La force de plateau a été calculée à partir de la valeur moyenne dans le processus de pelage régulier. La ténacité interfaciale est égale à deux fois la force de plateau divisée par la largeur de l'échantillon. Un film de poly(méthacrylate de méthyle) a été fixé aux échantillons en utilisant de la colle instantanée comme couche de support. Le point acquis par le test de pelage à 180 degrés a été répété 3 à 5 fois sous forme de moyenne et d'écart type.

Pour mesurer la dégradabilité des ACP, les ACP ont été immergés séparément dans deux solutions enzymatiques différentes. Pour le test de dégradation dans la solution de pancréatine, les ACP (~ 0,1 g) ont été immergés dans 10 ml de solution de trypsine disponible dans le commerce. Pour le test de dégradation en solution de lysozyme, 500 µl de solution aqueuse de lysozyme à 1 mg/ml ont été ajoutés à 10 ml de DPBS. Ensuite, la solution de pancréatine a été remplacée par du lysozyme. Tous les échantillons ont été scellés dans des flacons en verre (20 ml) et incubés à 37 ℃ avec agitation à 220 rpm. Tous les 2 jours, les ACP restants étaient extraits du support. Tout d'abord, l'échantillon a été centrifugé pour éliminer les produits de dégradation des ACP et des sels du PBS. Ensuite, les ACP ont été lavés trois fois avec de l'eau déminéralisée. Enfin, l'échantillon a été lyophilisé et pesé. Le rapport de la masse des ACP lyophilisés restants à celle des ACP d'origine a été utilisé pour déterminer la dégradation.

Les ACP et autres tissus adhérant aux ACP ont été sondés avec un microscope électronique à balayage (GEMINI 300, ZEISS). En détail, l'échantillon de tissu collé aux ACP a été coupé en petits morceaux carrés (largeur de côté = 5 mm), suivi d'une immersion dans de l'azote liquide pour fixer la forme. Ensuite, l'échantillon cryo-congelé a été lyophilisé et la pulvérisation de platine a été utilisée pour améliorer la qualité de l'image (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S3).

Un FTIR en transmission (iS50, Thermo Fisher) avec la méthode des pastilles KBr a été utilisé pour caractériser la composition des ACP. Chaque spectre a été balayé 8 fois avec une gamme de nombres d'onde de 4000 à 400 cm-1 et une résolution de 4 cm-1. Les pics d'absorption caractéristiques ont été marqués dans le spectre FTIR (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S4).

HPLC analytique avec colonne C18 (HPLC; U3000, Thermo Fisher) a été utilisée pour analyser le monomère acrylique résiduel des ACP. L'analyte pour HPLC a été préparé comme suit. Tout d'abord, 10 ml d'hydrogel adhésif ont été incubés dans 500 ml de solution saline pendant 3 jours sous agitation. L'AAc n'ayant pas réagi a diffusé des hydrogels adhésifs vers la solution saline jusqu'à ce qu'un équilibre soit atteint. Pour éviter la saturation, les solutions salines ont été rafraîchies quotidiennement. Ensuite, le surnageant collecté a été filtré avec un filtre seringue stérile de 0,2 μm et injecté dans le système HPLC pour analyse. Pour obtenir la courbe d'étalonnage, une série de solutions étalons d'AAc à différentes concentrations, c'est-à-dire 20 ng/ml, 50 ng/ml, 200 ng/ml, 300 ng/ml et 500 ng/ml ont été utilisées. Dans la procédure HPLC, la phase mobile est composée de deux parties : A) une solution aqueuse d'acide phosphorique à 0,35 % (95 % en pourcentage volumique) et B) de l'acétonitrile (5 % en pourcentage volumique). (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S5) Le débit a été fixé à 1 ml/min, le temps d'élution était de 10 min et la détection de l'éluant a été contrôlée à 210 nm. La concentration du monomère acrylique résiduel dans les ACP a été calculée sur la base de la courbe d'étalonnage de différentes concentrations de monomère d'acide acrylique.

Des tests de biocompatibilité in vitro ont été réalisés à l'aide d'un milieu de culture cellulaire conditionné aux ACP (Fichier complémentaire 1 : Fig. S6). Pour préparer le milieu conditionné par ACP pour les tests de biocompatibilité in vitro, 1 mg d'ACP ont été incubés dans 1 ml de milieu Eagle modifié de Dulbecco (DMEM) additionné de 10 % de sérum bovin fœtal, 1 % de pénicilline et 1 % de streptomycine à 37 ℃ pendant 24h. Le DMEM vierge sans ACP a été utilisé comme contrôle. Les cellules LO2 ou Caco-2 ont été étalées dans des plaques à 96 puits à une densité de 3 000 cellules/puits et maintenues pendant une nuit dans du DMEM. Les cellules préparées ont ensuite été traitées avec le milieu conditionné par ACP ou le DMEM vierge. Après incubation à 37 ℃ pendant 24 h/48 h/72 h à 5 % de CO2, la viabilité cellulaire a été évaluée par le kit de test de viabilité LIVE/DEAD® pour cellules de mammifères (Thermo Fisher Scientific), qui fournit une viabilité cellulaire à fluorescence bicolore test basé sur la détermination simultanée des cellules vivantes et mortes avec deux sondes qui mesurent les paramètres reconnus de la viabilité cellulaire. Le protocole a été démontré ci-dessous : 1) décongeler les flacons ; 2) Transférer Live Green (Comp. A) dans Dead Red (Comp. B); 3) Mélanger pour créer une solution de travail 2X ; 4) Ajouter un volume égal de solution de travail 2X aux cellules en 2 h ; 5) Incuber pendant 15 min à 20 ℃—25 ℃ ; 6) Cellules d'image. Et un microscope confocal (LSM900, ZEISS) a été utilisé pour imager les cellules vivantes (vert) et les cellules mortes (rouge) à des longueurs d'onde d'excitation/émission de 495 nm/515 nm et 495 nm/635 nm, respectivement. Le kit de comptage de cellules-8 (Yeason, Chine) a été utilisé pour mesurer la prolifération cellulaire comme indiqué selon les instructions du fabricant. Un spectrophotomètre multiscan (Thermo Scientific) a été utilisé pour mesurer l'absorbance à 450 nm.

Des rats femelles Sprague-Dawley (225 g à 250 g) ont été utilisés pour les tests de biocompatibilité et de biodégradabilité. Tous les rats (n = 30) ont été assignés au hasard au groupe ACP (n = 15) et au groupe gel de fibrine (Hanbang, Chine) (n = 15) pour évaluer la biocompatibilité et la biodégradabilité des ACP. Sous-groupes : ACP D3 (n = 5), ACP W1 (n = 5), ACP W2 (n = 5), gel de fibrine D3 (n = 5), gel de fibrine W1 (n = 5) et gel de fibrine W2 ( n = 5). Avant l'implantation, les ACP et le gel de fibrine ont été préparés dans un environnement stérile. Pour l'implantation des ACP ou du gel de fibrine dans l'espace sous-cutané dorsal, les rats ont été anesthésiés par administration intrapéritonéale de kétamine (80 mg/kg). Les poils du dos des rats ont été enlevés et ils ont été placés sur un coussin chauffant pendant la chirurgie. Après qu'une incision cutanée de 1 cm au centre du dos du rat a été faite, une dissection émoussée de 1/2 cm a été réalisée de l'incision vers la tête du rat pour créer un espace pour l'implantation. Soit 1 mg d'ACP soit 0,1 ml de gel de fibrine ont été implantés par voie sous-cutanée. Jusqu'à trois implants ont été placés par rat avec la vérification de l'absence de chevauchement entre chaque espace. L'incision dorsale a été fermée par des points séparés (4–0 Prolene, Ethicon). Toutes les expériences ont été réalisées dans un environnement stérile. Le jour 3, la semaine 1 et la semaine 2 après l'implantation, les rats ont été euthanasiés par inhalation de CO2. Les régions sous-cutanées d'intérêt ont été disséquées et fixées dans du formol à 10 % pendant 24 h pour des analyses histologiques. Le sang a été prélevé pour analyse deux semaines après l'implantation (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S7).

Pour la réparation de la rupture du foie chez le rat, des rats femelles Sprague-Dawley (225 g à 250 g) (n = 30) ont été assignés au hasard au groupe ACP (n = 15) et au groupe suture (n = 15). Sous-groupes comme : ACP D3 (n = 5), ACP W1 (n = 5), ACP W2 (n = 5), suture D3 (n = 5), suture W1 (n = 5) et suture W2 (n = 5) ). Les rats ont été anesthésiés par administration intrapéritonéale de kétamine (80 mg/kg). Les poils abdominaux ont été enlevés et les rats ont été placés sur un coussin chauffant pendant la chirurgie. Le foie a été exposé via une incision abdominale médiane. Les chirurgiens ont utilisé un poinçon de biopsie (Miltex) pour faire une incision de 4 mm de diamètre et de 7 mm de profondeur dans le foie. Des ACP (2 mg) ont été appliqués dans le trou percé, puis pressés doucement pendant 10 s pour réparer la rupture. Pour le groupe suture, des sutures interrompues (5–0 Prolene, Ethicon) ont également été ajoutées pour réparer la rupture. Enfin, le péritoine a été fermé avec des sutures continues (4–0 Prolene, Ethicon) et l'abdomen a été fermé avec des sutures interrompues (4–0 Prolene, Ethicon). Toutes les expériences ont été réalisées dans un environnement stérile. À la semaine 2 postopératoire, les rats ont été euthanasiés par inhalation de CO2 et le sang a été prélevé pour analyse (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S8). Les régions d'intérêt de la réparation de la rupture du foie ont été disséquées et fixées dans du formol à 10 % pendant 24 h pour analyse histologique.

Pour la reconstruction des voies digestives telles que l'anastomose intestinale, des lapines néo-zélandaises femelles (2000 g à 2500 g) (n = 30) ont été assignées au hasard au groupe ACP (n = 15) et au groupe suture (n = 15). Sous-groupes comme : ACP D3 (n = 5), ACP W1 (n = 5), ACP W2 (n = 5), suture D3 (n = 5), suture W1 (n = 5) et suture W2 (n = 5) ). Après un jeûne de 24 h, les lapins ont été anesthésiés par administration intrapéritonéale de kétamine (80 mg/kg). Nous avons enlevé les poils abdominaux des lapins et les avons placés sur un coussin chauffant pendant la chirurgie. Les intestins grêles ont été exposés via l'incision abdominale médiane. Avec ses vaisseaux marginaux ligaturés, nous avons effectué une anastomose intestinale côte à côte avec des ACP. La zone non chirurgicale était recouverte de gaze pour éviter tout contact inattendu avec les ACP. Les ACP ont été soigneusement étalés sur le côté des intestins avec une petite pique en inox. L'intestin avec les ACP a été attaché à une autre section de l'intestin de la même longueur et maintenu pendant 10 s.

Par une mini-incision à la fin de l'anastomose, nous avons disséqué l'intestin conjonctif sur 1 cm longitudinalement et retiré le contenu de l'intestin proprement. Après avoir retiré le contenu intestinal, nettoyé la lumière et désinfecté la mini-incision, la mini-incision a été fermée en inversant des sutures interrompues (6–0 Prolene, Ethicon) pour obtenir une anastomose intestinale côte à côte. Un groupe témoin positif avec anastomose intestinale conventionnelle côte à côte en incisant longitudinalement les côtés intestinaux de 1 cm et en inversant les sutures interrompues (6–0 Prolene, Ethicon) a été défini. Toutes les expériences ont été réalisées dans un environnement stérile. Après 24 h, les lapins ont reçu une alimentation liquide, et une alimentation normale a été donnée après 48 h. À la semaine 2 postopératoire, du sang a été prélevé pour analyse (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S9), puis les lapins ont été euthanasiés par inhalation de CO2. Les régions d'intérêt des sites d'anastomose ont été disséquées et fixées dans du formol à 10 % pendant 24 h pour des analyses histologiques.

L'évaluation histologique à l'aveugle a été réalisée par un pathologiste du département de pathologie de l'hôpital Sir Run-Run Shaw de l'université du Zhejiang. Les images représentatives ont été fournies dans l'étude. L'histopathologie des coupes de foie et des coupes d'intestin a été examinée avec le score de l'inflammation (infiltration de lymphocytes et de neutrophiles) [41]. Le degré d'inflammation a été démontré ci-dessous : 1) degré 0, pas de cellules inflammatoires ; 2) Grade 1, < 10 infiltrations de cellules inflammatoires par champ de haute puissance (HPF) ; 3) Grade 2, > 10 infiltrations de cellules inflammatoires par HPF avec ≤ 50 % de la sous-muqueuse autour de la plaie ; 4) Grade 3, infiltration de cellules inflammatoires avec > 50 % de la sous-muqueuse autour de la plaie (Fiche complémentaire 1 : Fig. S10).

GraphPad Prism 8 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) a été utilisé pour effectuer la signification statistique de toutes les études de comparaison dans cet article. Dans l'analyse statistique pour la comparaison entre plusieurs échantillons, le test t de Student a été utilisé, tandis qu'une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA) suivie du test de comparaison multiple de Tukey a été effectuée pour la comparaison entre plusieurs groupes de données. Dans l'analyse statistique entre deux groupes de données, la signification statistique et les valeurs P sont déterminées par le test t de Student. Une valeur de PA < 0,05 était considérée comme significative.

Les ACP sont conçus pour relier les tissus en quatre étapes comme suit (Fig. 1). 1) Application : les ACP sont broyés à la taille du micron afin qu'ils puissent être appliqués et s'adapter à des défauts tissulaires à l'échelle du micron pour se conformer aux topographies de surface confinées et irrégulières. Les ACP sont petits mais résistants au vent et peuvent être appliqués sur les surfaces des tissus par saupoudrage, trempage, etc. (Fig. 1a). 2) Agrégation : Les surfaces des tissus sont souvent humides et sanglantes. Les ACP sont conçus pour être poreux afin d'absorber rapidement l'humidité résiduelle des tissus. Après absorption, les ACP gonflent en particules d'hydrogel aux propriétés collantes. Les hydrogels sont constitués de réseaux de polymères d'acide polyacrylique réticulés au chitosane qui facilitent la liaison hydrogène entre les particules (Fig. 1b). En conséquence, les ACP gonflent et s'agrègent en grappes d'hydrogel adhésif. 3) Pontage : Le réseau polymère d'acide polyacrylique a de riches groupes d'acide carboxylique. Ils peuvent former rapidement des liaisons hydrogène et des interactions électrostatiques avec les surfaces des tissus. En adhérant solidement aux deux côtés de l'interface des défauts tissulaires, les grappes d'hydrogel relient ces tissus. 4) Dégradation : le chitosane, l'agent de réticulation des réseaux de polymères hydrogels, se dégrade lorsque les liaisons glycosides sur son squelette sont clivées par des enzymes. Au fur et à mesure que le chitosane se dégrade, la densité de l'agent de réticulation du réseau de polymères diminue et l'hydrogel passe d'un solide insoluble à une solution de polymère. Avec le renouvellement des tissus, la dégradation s'ensuit. Le tissu reconstruit guérit progressivement et les ACP sont éliminés. Les changements chimiques et physiques des ACP appliqués entre les tissus au fil du temps pourraient être divisés en 6 états mentionnés ci-dessus, à savoir l'application, le gonflement, l'agrégation, le pontage, la dégradation et la cicatrisation des tissus (Fig. 1c). De plus, nous avons choisi 4 étapes typiques (application de particules, gonflement et agrégation, pontage pour la reconstruction et dégradation après cicatrisation) pour illustrer les changements des ACP internes (Fig. 1d).

Schémas illustrant le mécanisme des ACP dans les tissus de pontage. a Les ACP sont applicables aux interfaces entre les tissus pour le pontage. Les rainures profondes en chevrons sont des topographies confinées et irrégulières représentatives des tissus gravement blessés, et elles sont difficiles à combler par les adhésifs. b Les ACP contiennent des réseaux polymères de chitosane réticulés avec de l'acide polyacrylique. Ils forment des grappes d'hydrogel aux interfaces tissulaires, qui relient point par point des tissus séparés avec des liaisons hydrogène et des interactions électrostatiques. c Les changements morphologiques des ACP et l'évolution de la cicatrisation tissulaire par l'application des ACP. Après avoir été appliqués aux interfaces tissulaires, les ACP gonflent en absorbant l'eau résiduelle, s'agrègent en grappes d'hydrogel adhésif, relient les tissus avec des liaisons et se dégradent lorsque les tissus guérissent. d L'évolution de la chaîne polymère et la formation de liaisons des ACP lors de l'application, du gonflement/de l'agrégation, du pontage des tissus et de la dégradation. e Images au microscope électronique à balayage des ACP dans l'état de préparation de pose, l'état gonflé, l'état agrégé et l'état de pontage. L'état de pontage est capturé après l'utilisation des ACP pour relier deux morceaux de l'intestin porcin. Particules de cryogel adhésif ACPs

Pour créer cette conception, des ACP microscopiques, poreux, adhésifs, biocompatibles et biodégradables ont été fabriqués. Des hydrogels composés de réseaux d'acide polyacrylique réticulés au chitosane ont été synthétisés (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S11). Le chitosane possède de riches groupes amide et forme une liaison peptidique par condensation avec des groupes acide carboxylique sur l'acide acrylique. De l'EDC avec du N-hydroxysuccinimide (NHS) a été ajouté pour accélérer la condensation. Une chaîne de chitosane joue le rôle d'agent de réticulation biodégradable du réseau polymère après sa condensation avec plus d'un monomère d'acide acrylique. La condensation a été validée par la présence d'unités CN-C, qui ont pu être détectées en utilisant le spectre FTIR de transmission (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S4). L'hydrogel a été durci par polymérisation radicalaire de l'acide acrylique sous lumière UV. L'hydrogel a ensuite été purifié avec une solution saline pour éliminer le monomère d'acide acrylique résiduel toxique de l'acide polyacrylique, qui est biocompatible (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S5). L'hydrogel résultant était adhésif, doux (module élastique de 0,46 kPa) et très flexible (capable de s'étirer jusqu'à 59,3 plis) (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S12). L'hydrogel adhésif a été lyophilisé en cryogel et broyé en particules (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S1). Les ACP résultants avaient des diamètres d'environ 10 μm et étaient poreux (taille des pores d'environ 1 μm). Au cours du processus d'adhésion, la morphologie des ACP subit une série de transformations dans la procédure de gonflement, d'agrégation et de pontage. Après application, les ACP poreux absorbent l'humidité et gonflent, les ACP se transforment rapidement en particules d'hydrogel non poreuses. Ensuite, ces particules d'hydrogel s'agrègent les unes aux autres et se transforment en un hydrogel en vrac avec des canaux. L'hydrogel en vrac adhère aux surfaces des tissus et forme un pont aux interfaces tissu-tissu (Fig. 1e). Les propriétés mécaniques de l'hydrogel en vrac étaient liées à la teneur en eau (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S13).

Les techniques d'adhésion des ACP peuvent se résumer à un collage point par point, de nombreux points formant des surfaces aux topographies arbitraires. Cette stratégie d'adhésion a été largement découverte dans la nature (par exemple, les étoiles de mer collent sur des récifs rugueux en utilisant leurs nombreux pieds tubulaires et les fourmis tisserandes tissent des feuilles pour former des nids en utilisant de la soie) et a inspiré l'intégration de matériaux mous par des îles de pontage résistantes, appelées agrafes moléculaires. Dans cette stratégie, l'adhésion est robuste dès lors que les diamètres des points de pontage sont inférieurs à la longueur de sensibilité aux défauts de l'adhésif.

Un test de pelage à 180 degrés a été utilisé pour évaluer les performances d'adhérence des ACP. Dans ce test, des ACP ont été appliqués entre deux pièces du même matériau pour l'adhérence. L'énergie d'adhérence, Γ, a été calculée en divisant la force de pelage mesurée par deux, F, par la largeur de l'échantillon, W (Fig. 2a). Tout d'abord, la posologie des ACP a été évaluée. Un hydrogel de polyacrylamide (PAAm) est sélectionné comme matériau modèle pour la mesure car il est très accessible avec des caractéristiques physiques stables qui ressemblent aux tissus mous. La figure 2b montre que l'énergie d'adhérence augmente considérablement avec une faible dose d'ACP (moins de 8,6 mg/cm2), indiquant que la quantité d'ACP était insuffisante pour couvrir la surface. Lorsque la dose d'ACP dépassait 8,6 mg/cm2, l'énergie d'adhésion changeait à peine et était constante à environ 612,9 J/m2. L'effet de la dégradation sur les performances d'adhérence a été évalué. Les hydrogels PAAm ont été préparés avec de l'eau déionisée, qui ne peut pas favoriser la dégradation. En conséquence, les ACP sont restés stables aux interfaces PAAm et l'énergie d'adhérence a été maintenue après l'application des ACP pendant 3000 min. En revanche, la sécrétion d'un estomac porcin et d'un intestin porcin peut contenir diverses enzymes pour dégrader les ACP. L'énergie d'adhésion de ces tissus par les ACP diminue à zéro après 1500 min (Fig. 2c). Nous avons également détecté la perte de poids des ACP après leur dégradation et leur dissolution en présence d'enzymes lysozyme ou trypsine (Fig. 2d). Les enzymes de l'estomac et de l'intestin sont capables de dégrader rapidement les ACP. Alors que l'énergie d'adhésion mesurée ex vivo ne rend compte que de l'adhésion par les ACP, les tissus cicatrisent rapidement in vivo. Le taux de dégradation doit correspondre au taux de cicatrisation des tissus afin que les ACP ne retardent pas la cicatrisation des tissus.

Performances d'adhésion interfaciale des ACP. une configuration de pelage à 180 degrés pour le test d'énergie d'adhérence interfaciale. b Énergie d'adhésion pour les hydrogels pontés par différentes doses d'ACP. Les lignes directrices ont été tracées par ajustement linéaire. c Énergies d'adhésion en fonction du temps pour les hydrogels (les ACP ne se dégradent pas) et les morceaux d'estomac (les ACP se dégradent) pontés par les ACP. d Biodégradation in vitro des ACP dans du PBS, du PBS avec une solution de lysozyme et de pancréatine. e Énergie d'adhérence de divers tissus pontés par les ACP. Les valeurs P sont déterminées par le test t de Student. f Au cours des tests de pelage à 180 degrés, les ACP allongent et relient les tissus avant la croissance des fissures interfaciales. g Après le décollement, les ACP restent des deux côtés des tissus, indiquant qu'une rupture cohésive a traversé les couches d'ACP. Les valeurs dans ce représentent la moyenne ± SD (les barres d'erreur indiquent SD ; n = 3 à 5 échantillons indépendants). Particules de cryogel adhésif ACPs, solution saline tamponnée au phosphate PBS

Les ACP peuvent relier divers tissus, notamment le cœur, l'intestin, le foie, les muscles et l'estomac du porc. La ténacité du tissu et sa capacité à former des liaisons avec les ACP modifient les performances d'adhésion. Un test de pelage à 180 degrés a été appliqué à chaque tissu 3 à 5 fois avec des échantillons indépendants pour acquérir la moyenne et l'écart type. Par conséquent, l'énergie d'adhésion interfaciale varie selon les tissus [(670,9 ± 50,1) J/m2 pour le cœur, (607,6 ± 30,0) J/m2 pour l'intestin, (473,7 ± 37,0) J/m2 pour le foie, (186,1 ± 13,3) J/m2 pour le muscle et (579,3 ± 32,3) J/m2 pour l'estomac] (Fig. 2e). Les ACP gonflent et s'agrègent en grappes d'hydrogel adhésif aux interfaces tissulaires. Lorsque les interfaces sont ouvertes par pelage, les amas d'hydrogel sont fortement allongés avant rupture. Cela est particulièrement vrai dans le cas des cœurs, qui ont l'énergie d'adhésion la plus élevée puisque les amas d'hydrogel sont énormément étirés lors du pelage (Fig. 2f). La connexion entre l'allongement du cluster d'hydrogel et l'énergie d'adhérence est attribuée au mécanisme de durcissement du pontage des fissures, et la déformation du cluster d'hydrogel dissipe l'énergie à la pointe de la fissure. Les interactions entre les ACP et les tissus étaient robustes. L'échec cohésif démontre que la force d'adhérence interfaciale est supérieure à la force d'hydrogel agrégée (Fig. 2g).

Nous avons examiné la biocompatibilité des ACP par culture cellulaire in vitro et implantation sous-cutanée dorsale in vivo. La prolifération cellulaire de LO2 et Caco-2 a été mesurée (Fig. 3a-c). Le milieu conditionné ACP n'a pas influencé la prolifération cellulaire par rapport au milieu témoin (DMEM vierge). La viabilité cellulaire a été maintenue à un niveau élevé de (98,8 ± 1,2) % pour LO2 et (98,3 ± 1,6) % pour Caco-2 après avoir été cultivée dans un milieu conditionné ACP pendant 72 h, ce qui était comparable au témoin. La viabilité cellulaire de LO2 et de Caco-2 était également comparable après 24 ou 48 h d'exposition des cellules aux ACP ou non (Fichier complémentaire 1 : Fig. S6). Notamment, nous avons cherché à explorer la viabilité cellulaire et la prolifération cellulaire de LO2 et de Caco-2 sous ACP ou de contrôle, au lieu de comparer la quantité de LO2 et de Caco-2 sous ACP. Deux semaines après l'implantation, du sang a été prélevé pour analyse. Les analyses sanguines des cellules inflammatoires, y compris les globules blancs (WBC), les neutrophiles (NEU), les monocytes (MON) et les lymphocytes (LYMPH) étaient comparables entre le groupe sain, le groupe fibrine et le groupe ACP, indiquant la bonne biocompatibilité des ACP ( figure 4a).

Biocompatibilité des ACP in vitro. a Absorbance fluorescente de LO2 et Caco-2 lorsqu'ils sont cultivés dans un milieu témoin et un milieu conditionné avec des ACP. b Images de microscopie confocale du dosage vivant / mort de LO2 (supérieur) et Caco-2 (inférieur) dans un milieu de contrôle et conditionné par ACP pendant 3 jours. c Viabilité cellulaire in vitro de LO2 (supérieur) et Caco-2 (inférieur) dans un test vivant/mort après 3 jours de culture. Particules de cryogel adhésif ACPs, cellules hépatiques normales humaines LO2, cellules épithéliales intestinales humaines Caco-2

Biocompatibilité des ACP in vivo. a Données d'analyse de sang représentatives de rats après implantation d'ACP pendant 2 semaines. be Images histologiques représentatives des ACP après leur plantation dans l'espace sous-cutané dorsal pendant 3 jours (b), 1 semaine (c) et 2 semaines (d). e Images histologiques représentatives de la position des gels de fibrine après leur plantation dans l'espace sous-cutané dorsal pendant 2 semaines (les gels de fibrine tomberaient pendant le processus de coloration H&E). Pour chaque image, des résultats similaires sont obtenus dans 4 expériences indépendantes supplémentaires. Particules de cryogel adhésif ACP, tissu de granulation GT (indiquer les zones d'inflammation), muscle squelettique SM

Nous avons également étudié le degré d'inflammation et les changements morphologiques des ACP après leur implantation dans des modèles de rats sous-cutanés dorsaux pendant 2 semaines. Nous avons observé les changements morphologiques des ACP avec le temps dans les images histologiques, démontrant la dégradation des ACP in vivo (Fig. 4b-d). L'évaluation histologique a indiqué que la réaction inflammatoire déclenchée par les ACP était légère et comparable à celle provoquée par la fibrine, un produit commercial d'adhésif tissulaire (Fig. 4d, e). Nous avons également observé les changements morphologiques des ACP avec le temps dans les images histologiques, démontrant la dégradation des ACP in vivo (Fig. 4b-d). Nous avons prélevé le sang de rats sains, ainsi que de rats implantés de fibrine ou d'ACP pendant 2 semaines. Les analyses sanguines des rats étaient comparables entre les 3 groupes sans signes marqués d'inflammation et de toxicité systémique (Fichier complémentaire 1 : Fig. S10).

Les ACP sont adaptables à toute topographie de surface. Nous avons illustré l'applicabilité possible du pontage des défauts confinés dans les organes avec parenchyme et une section discontinue dans les organes caverneux avec un intérieur creux. Les organes du parenchyme sont généralement endommagés par des plaies graves, qui ont toujours des topographies de surface irrégulières. Pour le démontrer, une collection de cœur, de foie et de reins de porc a été utilisée comme modèle ex vivo, et un foie de rat comme modèle in vivo (Fig. 5a, b, Fichier supplémentaire 1 : Fig. S14a, b). Pour les modèles ex vivo, les tissus ont été coupés à l'aide d'un scalpel pour provoquer des plaies en forme de sillons profonds en chevrons (plus de 10 mm de profondeur). Le foie a été séparé en 3 morceaux pour une reconstruction conséquente. Après avoir retiré le sang restant, les ACP ont été saupoudrés dans la plaie profonde. Les reconstructions des tissus séparés ont été achevées après avoir maintenu les plaies pendant 10 s. Le foie séparé a également été reconstruit en plongeant les interfaces dans des ACP et en assemblant les pièces. Les interfaces tissulaires reconstruites ont résisté au pelage en raison du pontage par les ACP (fichier supplémentaire 2). Comme la rupture du foie est le traumatisme le plus courant des organes du parenchyme, nécessitant une réparation du foie en situation d'urgence. L'application pour les défauts de perte de tissu des ACP a été vérifiée dans un modèle de rat vivo. Des trous cylindriques (4 mm de diamètre et 7 mm de profondeur) ont été creusés en guise de plaies sur le foie du rat modèle. La taille de la plaie est énorme compte tenu du diamètre des foies de rats (allant de 20 à 30 mm). Après avoir obstrué le flux sanguin à l'aide de pinces hémostatiques et essuyé le sang résiduel, la plaie profonde a été fermée avec des ACP. Aucune fuite n'a été observée au site de la plaie réparée après le réapprovisionnement du foie en sang en ouvrant la pince (Fichier supplémentaire 3). Cinq expériences in vivo indépendantes ont été menées et le modèle de rat a exprimé un comportement normal pendant plus de 2 semaines après les chirurgies. Les images histologiques acquises deux semaines après l'opération ont montré que les cellules hépatiques se développaient à travers l'interface avec une inflammation comparable (fichier supplémentaire 1 : Fig. S10a, tandis que les ACP se dégradaient partiellement (Fig. 5c). Les analyses sanguines des modèles hépatiques étaient comparables entre les 3 groupes. sans signes marqués d'inflammation et de toxicité systémique (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S8).

Applications des ACP in vivo et ex vivo. a Un foie de porc a été découpé en trois morceaux avec une plaie sévère en forme de sillons profonds en chevrons ex vivo. Une fois les interfaces tissulaires pontées à l'aide d'ACP, le foie a été reconstruit. b Une plaie cylindrique sévère a été introduite dans un foie de rat in vivo. Après avoir comblé la surface interne des dommages avec des ACP, la plaie a été refermée sans saignement. c Images histologiques représentatives du foie de rat, après avoir été endommagé puis ponté par des ACP (à gauche) ou réparé par suture (à droite) pendant deux semaines. d Anastomose côte à côte d'un gros intestin porcin à l'aide d'ACP ex vivo. e Anastomose côte à côte d'un intestin grêle de lapin à l'aide d'ACP in vivo. f Images histologiques représentatives de l'intestin grêle du lapin, après avoir subi une anastomose côte à côte en utilisant des ACP (à gauche) ou en suturant (à droite) pendant deux semaines. Particules de cryogel adhésif ACPs

Les organes caverneux sont généralement endommagés par des sections transversales discontinues. Cela a été démontré dans les modèles ex vivo de l'estomac porcin (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S14c, Fichier supplémentaire 4) et du gros intestin (Fig. 5d, Fichier supplémentaire 5), ainsi que dans le modèle in vivo du petit lapin. intestin (Fig. 5e, Fichier supplémentaire 1 : Fig. S14d, Fichier supplémentaire 6, Fichier supplémentaire 7). Dans les modèles ex vivo, l'estomac a été percé en laissant une incision en chevron et le gros intestin a été sectionné en sections annulaires. Après avoir appliqué des ACP sur la surface externe de l'estomac et autour de l'incision, les surfaces avec des ACP ont été pliées et pincées ensemble. Par la suite, l'incision a été scellée sans fuite même lorsque l'estomac était rempli d'eau. Les ACP ont été appliqués sur la surface externe du gros intestin en tournant l'intestin vers l'intérieur et en le trempant. Le gros intestin reconnecté, d'un diamètre de 30 mm, a résisté à une force d'arrachement de 4,7 N avant rupture (Dossier complémentaire 1 : Fig. S15). Par rapport à la pression d'éclatement de 3,7 kPa de l'intestin étroitement cousu qui fuyait de l'air à travers le trou d'épingle, les ACP ont ponté l'intestin avec une pression de résistance de 7,8 kPa avant l'échec de l'adhérence à l'interface (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S16, Fichier supplémentaire 8 ). La rupture intestinale étant le traumatisme des organes caverneux le plus fréquent, nécessitant une anastomose intestinale pour la reconstruction des voies digestives. Dans le modèle de lapin in vivo, une anastomose intestinale avec des ACP a été réalisée (Fig. 5e). Pendant la chirurgie, nous avons utilisé une gaze stérile pour séparer la zone chirurgicale (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S17a), en évitant le risque d'adhérences abdominales. Parallèlement, nous avons également vérifié la perméabilité intestinale après anastomose intestinale en tenant compte de la poudre résiduelle par voie intraluminale (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S17b). À la semaine 2 postopératoire, nous n'avons observé aucune adhérence abdominale ou obstruction intestinale dans le groupe ACP (Fichier supplémentaire 1 : Fig. S17c). Les lapins modèles ont exprimé un comportement normal 2 semaines après l'opération. La muqueuse intestinale a été reconstruite et pontée en 2 semaines avec une inflammation comparable (Fig. 5f et fichier supplémentaire 1 : Fig. S10b). Dans l'opération, le pontage des intestins par les ACP prend moins de 30 s, ce qui est remarquablement plus rapide que la suture, qui prend plus de 10 min.

Divers adhésifs tissulaires, allant du cytotoxique au biocompatible et de l'adhérence faible à l'adhérence forte, ont été développés. La plupart des adhésifs ne conviennent que pour le scellement des plaies et les fonctions hémostatiques, ce qui est insuffisant pour traiter les blessures graves telles que les ruptures d'organes et les déchirures du système digestif. Ces blessures nécessitent de relier des tissus distincts avec de fortes adhérences tissu-tissu, ce qui présente des difficultés supplémentaires et rend la majorité des adhésifs inutiles. En particulier, des adhérences se forment entre les tissus, ce qui nécessite que les adhésifs soient biodégradables ; sinon, ils s'incrusteront dans les tissus cicatrisants. De plus, ils doivent être discontinus pour maintenir le transfert de masse et la croissance des tissus à travers l'interface. De plus, les tissus séparés ont généralement des topographies de surface irrégulières, et la capacité des adhésifs à se conformer aux interfaces confinées et irrégulières est importante. Cette recherche visait à développer des adhésifs tissulaires sous forme d'ACP. Les ACP peuvent être obtenus à partir d'une préparation rapide, douce et économique. Il est également capable d'atteindre des défauts tissulaires confinés et irréguliers pour l'application. En plus de répondre aux exigences de biocompatibilité et d'adhérence des adhésifs tissulaires, ils répondent également au critère de pontage de tissus distincts. Les ACP sont biodégradables et permettent des interfaces tissulaires discontinues. De plus, l'application des ACP est simple, ce qui est avantageux pour une variété d'interventions chirurgicales car cela réduit le temps nécessaire à la reconstruction des tissus. Nous avons comparé les performances des ACP avec des adhésifs tissulaires dans des rapports récents, y compris le ruban hydrogel [24, 29], la pâte [37], le gel de fibrine, la colle chirurgicale durcissable aux UV [42] et la colle cyanoacrylate, le patch GI [43], le coacervat- hydrogel dérivé [39], poudre adhésive [36] (tableau 1). Les ACP ont une énergie d'adhérence élevée, une formation d'adhérence rapide, une excellente biocompatibilité, une biodégradabilité et une adaptabilité morphologique. Bien qu'il doive être soigneusement étalé pour éviter tout contact inattendu des ACP avec des tissus non pertinents lors de l'application des ACP, il a toujours une maniabilité suffisante dans la pratique clinique.

Dans cette étude, l'adhésion et les performances biologiques des ACP ont été caractérisées. Les énergies d'adhésion aux différents tissus sont considérables. Il s'agit d'une différence notable d'énergie d'adhésion entre différents substrats tissulaires. Cette adhérence tissu-dépendante existe également dans des rapports récents sur une forte adhérence tissulaire basée sur des hydrogels résistants. Par exemple, un hydrogel d'alginate-polyacrylamide résistant a montré une énergie d'adhésion différente dans divers tissus (environ 900 J/m2 pour la peau, environ 900 J/m2 pour le cartilage, environ 600 J/m2 pour le cœur, environ 600 J/m2 pour l'artère et environ 200 J/m2 pour le foie) [44]. La bande hydrogel sèche a également montré cette tendance (plus de 710 J/m2 pour la peau, 580 J/m2 pour l'intestin grêle, 450 J/m2 pour l'estomac, 570 J/m2 pour les muscles, 340 J/m2 pour le cœur et 190 J/m2 pour m2 pour le foie) [24]. L'adhérence à base de chitosan, un polymère pontant, présente également une énergie d'adhérence liée aux tissus (environ 10 J/m2 pour le foie, environ 25 J/m2 pour le cœur, environ 35 J/m2 pour les artères et environ 90 J/m2 pour la peau) [27]. La ténacité interfaciale tissu-dépendante est un problème complexe couplé à la biochimie et à la mécanique, qui reste largement inexploré. Cependant, il existe une hypothèse générale selon laquelle les performances d'adhésion dépendantes des tissus sont liées aux propriétés mécaniques des tissus et à leurs interactions interfaciales avec les hydrogels [45].

Les ACP ont également présenté une excellente biocompatibilité comparable aux gels de fibrine commerciaux. La biodégradabilité a été validée par la solution enzymatique, le test d'adhésion tissulaire et des expériences in vivo. En raison de la biodégradabilité et de la biocompatibilité, les ACP ont une application potentielle pour l'administration de médicaments et la gestion des plaies. Les ACP sont tout à fait appropriés et présentent des avantages dans les milieux médicaux où les tissus sont gravement blessés ou disséqués présentant divers défauts confinés et irréguliers. Nous avons démontré l'application des ACP dans la réparation de certains organes gravement blessés et l'anastomose intestinale. Bien que nous n'ayons pas défini le modèle de maladie spécifique, la procédure chirurgicale d'anastomose intestinale côte à côte convient aux maladies nécessitant une résection segmentaire pour la reconstruction intestinale telles que les tumeurs intestinales, les maladies inflammatoires de l'intestin et la perforation intestinale [46,47,48]. . D'autres organes non étudiés et même du tissu cartilagineux peuvent également être réparés par les ACP. Les ACP peuvent être utilisés dans d'autres procédures chirurgicales, y compris la discectomie lombaire et la restauration des ligaments, ainsi que l'anastomose gastro-intestinale et pancréatique. Dans les lésions percutanées, lorsque le muscle et la peau sont impliqués et que les surfaces tissulaires sont régulières, les rubans adhésifs et certains produits hémostatiques commerciaux pourraient être de meilleurs choix. Les blessures de l'intestin sont fréquentes en temps de guerre, ce qui nécessite des procédures de diagnostic urgentes et un traitement d'urgence [49]. Les ACP offrent une solution favorable pour le sauvetage sur le champ de bataille et les soins préhospitaliers des blessures intestinales, en raison de leur stockage simple, de leur grande portabilité et de leur facilité de fabrication. De plus, les médecins de première ligne sont capables de fermer les défauts de l'intestin en quelques minutes en utilisant des ACP avec une formation minimale.

L'étude a certaines limites. Tout d'abord, bien que nous ayons noté que l'énergie d'adhésion varie pour différents tissus, l'étude actuelle mesure simplement l'énergie d'adhésion à plusieurs organes porcins, des performances d'adhésion supplémentaires à plus de tissus devraient être mesurées pour plus d'applications. Deuxièmement, pour les ACP existants, le rythme de dégradation n'est pas modifiable ; cependant, il existe un agent de réticulation dégradable alternatif, et le taux de dégradation doit être ajusté en échangeant les agents de réticulation. Troisièmement, tous les animaux sont suivis pendant seulement deux semaines après les procédures liées à l'ACP ; des investigations supplémentaires à long terme sont nécessaires pour des évaluations biologiques complètes. Quatrièmement, un excès d'ACP propagé à l'extérieur de la zone du défaut par une manipulation imprudente peut entraîner une adhérence abdominale et même une occlusion intestinale dans la pratique chirurgicale. Les ACP nécessitent des méthodes de contrôle de dosage plus précises, et la pulvérisation électrostatique est une méthode potentiellement efficace.

En conclusion, les ACP présentent des propriétés mécaniques supérieures, une biocompatibilité avec les tissus et une adhérence à des topographies de surface arbitraires. Les ACP fournissent une méthode possible pour ponter les tissus dans les futures procédures thérapeutiques. L'approche rapide de la réparation des défauts tissulaires confinés et irréguliers par les ACP peut fournir une base pour d'autres études sur les stratégies de sauvetage sur le champ de bataille.

Les ensembles de données utilisés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

Acide acrylique

Acrylamide

Particules de cryogel adhésif

Cellules épithéliales intestinales humaines

Solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco

Milieu Eagle modifié de Dulbecco

1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide

Spectroscope infrarouge à transformée de Fourier

Tissu de granulation

Champ haute puissance

Chromatographie en phase liquide à haute performance

Cellules hépatiques humaines normales

Lymphocyte

N, N'-Méthylènebisacrylamide

Monocyte

Neutrophile

N-hydroxysuccinimide

La microscopie électronique à balayage

Muscle squelettique

Ultra-violet

globule blanc

Faris IB, Raptis S, Fitridge R. Lésion artérielle du membre inférieur due à un traumatisme contondant. Aust NZJ Surg. 1997;67(1):25–30.

Article CAS PubMed Google Scholar

Goris RJ, Draaisma J. Causes de décès après un traumatisme contondant. Trauma J. 1982;22(2):141–6.

Article CAS PubMed Google Scholar

Maron BJ, Poliac LC, Kaplan JA, Mueller FO. Impact contondant sur la poitrine entraînant une mort subite par arrêt cardiaque lors d'activités sportives. N Engl J Méd. 1995;333(6):337–42.

Article CAS PubMed Google Scholar

Sangster GP, Gonzalez-Beicos A, Carbo AI, Heldmann MG, Ibrahim H, Carrascosa P, et al. Lésions traumatiques contondantes du parenchyme pulmonaire, de la plèvre, de la paroi thoracique et des voies respiratoires intrathoraciques : résultats d'imagerie par tomographie par ordinateur multidétecteurs. Emerg Radiol. 2007;14(5):297–310.

Article PubMed Google Scholar

Chlupáč J, Filová E, Bačáková L. Remplacement des vaisseaux sanguins : 50 ans de paradigmes de développement et d'ingénierie tissulaire en chirurgie vasculaire. Physiol Res. 2009;58(Suppl 2):S119–40.

Article PubMed Google Scholar

Hure J, Roman B, Bico J. Envelopper une sphère adhésive avec une feuille élastique. Phys Rev Lett. 2011;106(17):174301.

Article PubMed Google Scholar

Lobkovsky A, Gentges S, Li H, Morse D, Witten TA. Propriétés de mise à l'échelle des crêtes d'étirement dans une feuille élastique froissée. Science. 1995;270(5241):1482–5.

Article CAS Google Scholar

Owens CD, Stoessel K. Infections du site opératoire : épidémiologie, microbiologie et prévention. J Hosp Infect. 2008;70(Suppl 2):3–10.

Article PubMed Google Scholar

Matossian C, Makari S, Potvin R. Chirurgie de la cataracte et méthodes de fermeture des plaies : une revue. Clin Ophtalmol. 2015;9:921–8.

PubMed PubMed Central Google Scholar

Slieker JC, Daams F, Mulder IM, Jeekel J, Lange JF. Revue systématique de la technique d'anastomose colorectale. JAMA Surg. 2013;148(2):190–201.

Article PubMed Google Scholar

George W. Suturer ou agrafer en chirurgie gastro-intestinale : une étude prospective randomisée. Br J Surg. 1991;78(3):337–41.

Article Google Scholar

Taboada GM, Yang K, Pereira MJN, Liu SS, Hu Y, Karp JM, et al. Surmonter les barrières translationnelles des adhésifs tissulaires. Nat Rev Mater. 2020;5(4):310–29.

Article Google Scholar

Korde JM, Kandasubramanian B. Cyanoacrylates d'alkyle biocompatibles et leurs dérivés comme bio-adhésifs. Biomater Sci. 2018;6(7):1691–711.

Article CAS PubMed Google Scholar

Bouten PJM, Zonjee M, Bender J, Yauw STK, Van Goor H, Van Hest JCM, et autres La chimie des matériaux adhésifs tissulaires. Prog Polym Sci. 2014;39(7):1375–405.

Article CAS Google Scholar

Bhagat V, Becker ML. Adhésifs dégradables pour la chirurgie et l'ingénierie tissulaire. Biomacromol. 2017;18(10):3009–39.

Article CAS Google Scholar

Patel S, Rodriguez-Merchan EC, Haddad FS. L'utilisation de la colle de fibrine en chirurgie du genou. J Bone Joint Surg Br. 2010;92(10):1325–31.

Article CAS PubMed Google Scholar

Rousou JA. Utilisation des colles de fibrine en chirurgie cardiovasculaire : une revue systématique. J Card Surg. 2013;28(3):238–47.

Article PubMed Google Scholar

Spotnitz WD. Colle de fibrine : passé, présent et futur : une brève revue. Monde J Surg. 2010;34(4):632–4.

Article PubMed Google Scholar

Cosgrove GR, Delashaw JB, Grotenhuis JA, Tew JM, Van Loveren H, Spetzler RF, et al. Innocuité et efficacité d'un nouveau scellant hydrogel polyéthylène glycol pour la réparation durale étanche. J Neurochirurgie. 2007;106(1):52–8.

Article CAS PubMed Google Scholar

Wallace DG, Cruise GM, Rhee WM, Schroeder JA, Prior JJ, Ju J, et al. Un scellant tissulaire à base de polyéthylène glycol multifonctionnel réactif. J Biomed Mater Res. 2001;58(5):545–55.

Article CAS PubMed Google Scholar

Rose S, Prevoteau A, Elzière P, Hourdet D, Marcellan A, Leibler L. Solutions de nanoparticules comme adhésifs pour gels et tissus biologiques. Nature. 2014;505(7483):382–5.

Article CAS PubMed Google Scholar

Barrett DG, Bushnell GG, Messersmith PB. Adhésifs tissulaires mécaniquement robustes, à gonflement négatif, inspirés des moules. Adv Healthc Mater. 2013;2(5):745–55.

Article CAS PubMed Google Scholar

Cintron-Cruz JA, Freedman BR, Lee M, Johnson C, Ijaz H, Mooney DJ. Adhésifs tissulaires topologiques rapides et ultra-résistants. Adv Mater. 2022;34(35):e2205567.

Article PubMed Google Scholar

Yuk H, Varela CE, Nabzdyk CS, Mao X, Padera RF, Roche ET, et al. Adhésif double face sec pour l'adhérence des tissus et appareils humides. Nature. 2019;575(7781):169–74.

Article CAS PubMed Google Scholar

Li YJ, Wei SC, Chu HW, Jian HJ, Anand A, Nain A, et al. NanoVelcro à base de poly-quercétine comme pansement multifonctionnel pour le traitement efficace des infections chroniques des plaies. ChemEng J. 2022;437:135315.

Article CAS Google Scholar

Luo LJ, Nguyen DD, Huang CC, Lai JY. Feuilles d'hydrogel thérapeutique programmées avec administration de médicaments en plusieurs étapes pour un traitement efficace de l'abrasion cornéenne. Chem Eng J. 2022;429:132409.

Article CAS Google Scholar

Yang J, Bai R, Suo Z. Adhérence topologique des matériaux humides. Adv Mater. 2018;30(25):e1800671.

Article PubMed Google Scholar

Huang ZY, Hong W, Suo Z. Analyses non linéaires des rides dans un film collé à un substrat conforme. J Mech Phys Solids. 2005;53(9):2101–18.

Article CAS Google Scholar

Xue B, Gu J, Li L, Yu W, Yin S, Qin M, et al. Bandes hydrogel pour une forte adhérence humide tolérante aux défauts. Nat Commun. 2021;12(1):7156.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hong Y, Zhou F, Hua Y, Zhang X, Ni C, Pan D, et al. Un hydrogel hémostatique fortement adhésif pour la réparation des saignements artériels et cardiaques. Nat Commun. 2019;10(1):2060.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Shagan A, Zhang W, Mehta M, Levi S, Kohane DS, Mizrahi B. Pistolet à colle chaude libérant un adhésif tissulaire biocompatible. Adv Funct Mater. 2020;30(18):1900998.

Article CAS Google Scholar

Tatooles CJ, Braunwald NS. Utilisation de gélatine réticulée comme adhésif tissulaire pour contrôler les hémorragies du foie et des reins. Chirurgie. 1966;60(4):857–61.

CAS PubMed Google Scholar

Alam HB, Chen Z, Jaskille A, Querol RILC, Koustova E, Inocencio R, et al. L'application d'un agent hémostatique à base de zéolithe permet d'obtenir 100 % de survie dans un modèle létal de lésion complexe de l'aine chez le porc. Trauma J. 2004;56(5):974–83.

Article CAS PubMed Google Scholar

Wang Y, Jia K, Xiang C, Yang J, Yao X, Suo Z. Adhérence instantanée, résistante et non covalente. Interfaces ACS Appl Mater. 2019;11(43):40749–57.

Article CAS PubMed Google Scholar

Hickman DA, Pawlowski CL, Sekhon UDS, Marks J, Gupta AS. Biomatériaux et technologies de pointe pour la gestion hémostatique des saignements. Adv Mater. 2018;30(4):58. https://doi.org/10.1002/adma.201700859.

Article CAS Google Scholar

Peng X, Xu X, Deng Y, Xie X, Xu L, Xu X, et al. Poudre adhésive autogélifiante et humide ultrarapide pour l'hémostase aiguë et la cicatrisation des plaies. Adv Funct Mater. 2021;31(33):2102583.

Article CAS Google Scholar

Yuk H, Wu J, Sarrafian TL, Mao X, Varela CE, Roche ET, et al. Scellement hémostatique rapide et indépendant de la coagulation par une pâte inspirée de la colle de balane. Nat Biomed Ing. 2021;5(10):1131–42.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Nguyen DD, Lai JY. Synthèse, propriétés bioactives et applications biomédicales de nanoparticules intrinsèquement thérapeutiques pour le traitement de maladies. Chem Eng J. 2022;435:134970.

Article CAS Google Scholar

Peng X, Li Y, Li T, Li Y, Deng Y, Xie X, et al. L'hydrogel dérivé du coacervat avec une répulsion efficace de l'eau et une bioadhésion sous-marine robuste favorise la cicatrisation des plaies. Adv Sci (Weinh). 2022;9(31):e2203890.

Article PubMed Google Scholar

Yang W, Sherman VR, Gludovatz B, Schaible E, Stewart P, Ritchie RO, et al. Sur la résistance à la déchirure de la peau. Nat Commun. 2015;6:6649.

Article CAS PubMed Google Scholar

Xia X, Chiu PWY, Lam PK, Chin WC, Ng EKW, Lau JYW. Le sécrétome de cellules souches mésenchymateuses dérivées de l'adipose conditionnées par l'hypoxie favorise la guérison des lésions de la muqueuse gastrique dans un modèle de rongeur. Biochim Biophys Acta Mol Base Dis. 2018;1864(1):178–88.

Article CAS PubMed Google Scholar

Lang N, Pereira MJ, Lee Y, Friehs I, Vasilyev NV, Feins EN, et al. Une colle chirurgicale résistante au sang pour la réparation peu invasive des vaisseaux et des malformations cardiaques. Sci Transl Med. 2014;6(218):2186.

Article Google Scholar

Wu J, Yuk H, Sarrafian TL, Guo CF, Griffiths LG, Nabzdyk CS, et al. Un patch bioadhésif prêt à l'emploi pour la réparation sans suture des malformations gastro-intestinales. Sci Transl Med. 2022;14(630):2857.

Article Google Scholar

Li J, Celiz AD, Yang J, Yang Q, Wamala I, Whyte W, et al. Adhésifs résistants pour diverses surfaces humides. Science. 2017;357(6349):378–81.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang Z, Ma Z, Liu S, Li J. Adhérence tissulaire avec des hydrogels résistants : expériences et modélisation. Mécanique Mater. 2021;157:103800.

Article Google Scholar

Tilden W, Griffiths M, Cross S. Intestin vasculaire et lésion mésentérique dans un traumatisme abdominal contondant : une expérience à un seul centre. Clin Radiol. 2021;76(3):213–23.

Article CAS PubMed Google Scholar

Feng JS, Li JY, Yang Z, Chen XY, Mo JJ, Li SH. L'anastomose côte à côte agrafée pourrait être bénéfique dans la résection intestinale pour la maladie de Crohn : une revue systématique et une méta-analyse en réseau. Médecine. 2018;97(15):e0315.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Kann BR. Considérations anastomotiques dans la maladie de Crohn. Clin Chirurgie rectale du côlon. 2022;36(1):63–73.

Google Scholar PubMed

Busić Z, Lovrić Z, Amić E, Busić D, Lovrić L. Lésions de l'intestin grêle lors d'un traumatisme abdominal pénétrant pendant la guerre: résultats de suivi sur dix ans. Mil Med. 2004;169(9):721–2.

Article PubMed Google Scholar

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Les auteurs remercient le professeur Zhen Gu, le professeur Tao Xie et le professeur Hao-Fei Zhou de l'Université du Zhejiang pour leurs précieux conseils. Les auteurs apprécient le professeur Bao-Hua Ji et Guang-Song Xie pour le soutien technique du microscope confocal.

Ce travail a été soutenu par la National Natural Science Foundation of China (12102388, T2125009, 92048302), le National Key Research and Development Program of China 2017 (YFA0701100) et les Fundamental Research Funds for the Central Universities (226-2022-00141, 2022QZJH52 ).

Yao-Ting Xue, Ming-Yu Chen et Jia-Sheng Cao ont contribué à parts égales à ce travail

Département d'ingénierie mécanique, Université du Zhejiang, Hangzhou, 310027, Chine

Yao-Ting Xue, Lei Wang, Si-Yang Li, Xin-Ge Li, Kai-Hang Zhang, Xu-Xu Yang, Tie-Feng Li et Wei Yang

Key Laboratory of Soft Machines and Smart Devices of Zhejiang Province, Zhejiang University, Hangzhou, 310027, Chine

Yao-Ting Xue, Lei Wang, Si-Yang Li, Xin-Ge Li, Kai-Hang Zhang, Shu-Qiang Hao, Xu-Xu Yang, Tie-Feng Li et Wei Yang

Center for X-Mechanics, Department of Engineering Mechanics, Zhejiang University, Hangzhou, 310027, Chine

Yao-Ting Xue, Lei Wang, Si-Yang Li, Xin-Ge Li, Kai-Hang Zhang, Tuck-Whye Wong, Xu-Xu Yang, Tie-Feng Li et Wei Yang

Département de chirurgie générale, Hôpital Sir Run-Run Shaw, Université du Zhejiang, Hangzhou, 310016, Chine

Ming-Yu Chen, Jia-Sheng Cao, Jia-Hao Hu, Ji-Liang Shen, Sarun Juengpanich et Xiu-Jun Cai

Soft Intelligent Materials Co., Ltd, Suzhou, 215123, Chine

Si-Bo Cheng

École de génie biomédical et des sciences de la santé et centre de recherche sur les technologies membranaires avancées, Universiti Teknologi Malaysia, 81310, Skudai, Malaisie

Tuck-Whye Wong

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XXY, TFL et YTX ont contribué à la conception de l'étude. YTX et XXY ont inventé les matériaux et la méthode pour les particules de cryogel adhésif. YTX, XXY, SYL, SQH et LW ont effectué les tests mécaniques et l'analyse. JSC, MYC, JHH, JLS et SJ ont conçu et réalisé les expériences in vitro, ex vivo et in vivo chez le rat. MYC, JSC et JLS ont conçu et réalisé les études in vivo chez le lapin. YTX, KHZ, SBC et XGL ont aidé à visualiser les données. XXY, YTX, JSC et MYC ont rédigé le manuscrit original, et XJC, TFL, WY et TWW ont révisé et édité le manuscrit. YXX, TFL, MYC, XJC et WY ont supervisé le projet. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

Correspondance à Xu-Xu Yang.

Toutes les études sur les animaux ont été approuvées par le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux de l'université du Zhejiang (#ZJU20220181) et les soins postopératoires ont été supervisés par le personnel du centre d'expérimentation animale de l'hôpital Sir Run-Run Shaw de l'université du Zhejiang.

N'est pas applicable.

Les auteurs déclarent n'avoir aucun intérêt concurrent.

: Fig. S1. Préparation des ACP. Figure S2. Test d'énergie d'adhérence de divers tissus pontés par des ACP. Figure S3. Images au microscope électronique à balayage des interfaces d'adhésion par ACP. Figure S4. M Spectre FTIR de transmission des ACP. Figure S5. Quantification du monomère résiduel dans les ACP par HPLC Fig. S6. Images de microscopie confocale du dosage vivant/mort de LO2 et Caco-2. Figure S7. Le résultat de l'analyse sanguine des rats 2 semaines après l'implantation sous-cutanée dorsale. Figure S8. Les résultats des analyses de sang de rats après des chirurgies du foie pendant 2 semaines. Figure S9. Les résultats d'analyses sanguines de lapins après anastomose intestinale pendant 2 semaines. Figure S10. Évaluation histologique de l'intestin grêle de lapin et du foie de rat in vivo. Figure S11. Formation et dégradation du réseau polymère des ACP. Figure S12. Propriété mécanique de l'hydrogel PAAc réticulé au chitosane. Figure S13. Propriétés mécaniques des hydrogels par agrégation des ACP dans l'eau. Figure S14. Démonstration ex vivo des applications des ACP. Figure S15. Essai de traction du gros intestin porcin reconstruit par suture et ACP. Figure S16. Pression d'éclatement du gros intestin porcin reconstruit par suture et ACP. Figure S17. Prévention des adhérences abdominales pour l'anastomose intestinale côte à côte avec des ACP pour un modèle de lapin in vivo.

Dossier complémentaire 2 : Réparation du foie de porc endommagé par des ACP ex vivo.

Fichier supplémentaire 3 : Les ACP comblent un foie de rat qui saigne in vivo.

Dossier complémentaire 4 : Réparation d'un estomac porcin percé par des ACP ex vivo.

Dossier complémentaire 5 : Réparation d'un intestin de porc sectionné par des ACP ex vivo.

Dossier complémentaire 6 : Anastomose intestinale côte à côte par ACP in vivo.

Dossier complémentaire 7 : Anastomose intestinale bout à bout par ACP in vivo.

Dossier complémentaire 8 : Pression d'éclatement de l'intestin de porc pontée par les ACP et la suture.

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Réimpressions et autorisations

Xue, YT., Chen, MY., Cao, JS. et coll. Particules adhésives de cryogel pour combler les défauts tissulaires confinés et irréguliers. Military Med Res 10, 15 (2023). https://doi.org/10.1186/s40779-023-00451-1

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Reçu : 06 octobre 2022

Accepté : 05 mars 2023

Publié: 23 mars 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s40779-023-00451-1

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